암 백신은 기존의 암을 치료하거나 암의 발생을 예방하는 백신입니다. 기존 암을 치료하는 백신은 치료적 암 백신이라고 불립니다. 많은 백신은 환자에게서 채취한 샘플로부터 생산된 “자가” 백신이며, 특정 환자에게만 해당됩니다.
일부 연구자들은 암세포가 자주 발생하고 면역 시스템에 의해 파괴된다고 주장합니다(면역 감시); 면역 시스템이 암세포를 파괴하지 못할 때 종양이 형성된다고 합니다.
자궁경부암이나 간암과 같은 일부 암은 바이러스(온코바이러스)에 의해 발생합니다. HPV 백신이나 간염 B 백신과 같은 기존 백신은 이러한 종류의 암을 예방합니다. 그 외 다른 암들은 어느 정도 박테리아 감염(예: 위암 및 Helicobacter pylori)에 의해 발생합니다. 암을 유발하는 박테리아(온코박테리아)에 대한 기존 백신은 이 기사에서 더 이상 논의되지 않습니다.
암 백신은 어떻게 작용하는가?
암 백신은 암세포에서 단백질을 분리하고 환자를 이러한 단백질에 대해 항원으로 면역화하여, 면역 시스템이 암세포를 죽이도록 자극합니다. 유방암, 폐암, 대장암, 피부암, 신장암, 전립선암 및 기타 암의 치료를 위한 암 백신 연구가 진행되고 있습니다.
또 다른 방법은 종양용해 바이러스를 사용하여 환자 내에서 면역 반응을 유도하는 것입니다. 이 방법은 종양 조직에서 선택적으로 복제되고 면역 자극 단백질 GM-CSF를 발현하도록 설계된 헤르페스 단순 바이러스 변형인 탈리모겐 라헤파레펙(talimogene laherparepvec) 약물에 사용되었습니다. 이 방법은 바이러스의 용해 후 방출된 종양 항원에 대한 항종양 면역 반응을 극대화하고 환자 맞춤형 백신을 제공합니다.
임상 시험
여포 림프종(비호지킨 림프종의 일종)에 대한 3상 시험에서 연구자들은 BiovaxID가 평균적으로 관해 기간을 44.2개월 연장했으며, 대조군은 30.6개월이었다고 보고했습니다.
2009년 4월 14일, 덴드레온 코퍼레이션은 전립선암 치료를 위해 설계된 암 백신 sipuleucel-T의 3상 임상 시험이 생존율 증가를 입증했다고 발표했습니다. 이 회사는 2010년 4월 29일에 미국 식품의약국(FDA)으로부터 진행성 전립선암 환자 치료에 대한 승인을 받았습니다.
2008년 4월 8일, 뉴욕에 본사를 둔 앤티제닉스는 러시아에서 최초의 치료적 암 백신에 대한 승인을 받았다고 발표했습니다. 이는 암 면역 요법에 대한 규제 기관의 최초 승인입니다. 온코페이지(Oncophage) 치료는 3상 임상 시험 결과에 따르면 재발 없는 생존률을 1년 이상 증가시켰습니다. 승인은 질병 재발 중간 위험군에 해당하는 신장암 환자 하위 집단에 대한 것입니다. 이 회사는 미국 및 EU에서의 승인을 기다리고 있지만, FDA 승인을 받기 위해서는 새로운 시험이 필요합니다.
탈리모겐 라헤파레펙에 대한 흑색종의 3상 시험에서 중간 결과는 GM-CSF 단독 투여에 비해 유의한 종양 반응을 보여주었습니다.
승인된 암 백신
온코페이지는 2008년 러시아에서 신장암에 대해 승인되었습니다. 이 백신은 앤티제닉스 주식회사가 판매하고 있습니다.
시풀루셀-T(프로벤지)는 2010년 4월에 FDA로부터 진행성 호르몬 저항성 전립선암 치료에 대해 승인받았습니다. 이 암 백신은 덴드레온 코퍼레이션이 판매하고 있습니다.
BCG(바시루스 칼메트-게랭)는 1990년에 초기 단계 방광암에 대한 백신으로 FDA의 승인을 받았습니다. BCG는 방광에 직접 투여하거나 다른 암 백신의 보조제로 사용될 수 있습니다.
중단된 연구
CancerVax(Canvaxin), 제니토프 코퍼레이션(MyVax 개인 맞춤 면역 요법), 그리고 FavId(Favrille Inc)는 3상 및 4상 결과가 좋지 않아 중단된 암 백신 프로젝트의 예입니다.
바람직한 특성
암 백신은 자가 단백질과 구별되는 종양 특이적 항원을 대상으로 합니다. 항원 제시 세포를 활성화하여 면역 반응을 유도하기 위한 적절한 보조제를 선택해야 합니다. 바시루스 칼메트-게랭, 알루미늄 기반 염, 그리고 스콸렌-오일-물 유제는 임상 사용 승인을 받았습니다. 효과적인 백신은 또한 종양 재발을 예방하기 위해 장기 면역 기억을 자극해야 합니다. 일부 과학자들은 선천적 면역 시스템과 적응적 면역 시스템 모두를 활성화해야만 완전한 종양 제거를 달성할 수 있다고 주장합니다.
종양 항원
종양 항원은 두 가지 범주로 나눌 수 있습니다: 공유 종양 항원과 고유 종양 항원입니다. 공유 항원은 여러 종양에서 발현됩니다. 고유 종양 항원은 물리적 또는 화학적 발암물질에 의해 유도된 돌연변이로 인해 발생하며, 따라서 개별 종양에서만 발현됩니다.
한 접근 방식에서는 백신이 완전한 종양 세포를 포함하고 있지만, 이러한 백신은 자발적 암 모델에서 면역 반응을 유도하는 데 덜 효과적이었습니다. 정의된 종양 항원은 자가면역의 위험을 줄여주지만, 면역 반응이 단일 에피토프에 집중되어 있기 때문에 종양이 항원 상실 변이를 통해 파괴를 피할 수 있습니다. “에피토프 확산” 또는 “유도된 면역”이라는 과정은 이 약점을 완화할 수 있으며, 가끔 단일 항원에 대한 면역 반응이 동일한 종양의 다른 항원에 대한 면역을 유도할 수 있습니다.
예를 들어, Hsp70은 암세포를 포함한 파괴된 세포의 항원 제시에 중요한 역할을 하므로, 이 단백질은 항종양 백신 개발에 효과적인 보조제로 사용될 수 있습니다.
가정된 문제
특정 바이러스에 대한 백신은 상대적으로 쉽게 개발할 수 있습니다. 바이러스는 신체에 이질적이어서 면역 시스템이 인식할 수 있는 항원을 표현합니다. 게다가, 바이러스는 보통 몇 개의 변종만 존재합니다. 반면, 인플루엔자나 HIV와 같이 지속적으로 변이하는 바이러스에 대한 백신 개발은 문제가 됩니다. 종양은 서로 다른 세포 유형을 가질 수 있으며, 각 세포는 그 개인에게 이질적인 항원을 몇 개만 표현합니다. 이러한 이유로 면역 시스템이 정상 세포와 암세포를 구별하기 어렵습니다. 일부 과학자들은 신장암과 흑색종이 자발적이고 효과적인 면역 반응의 가장 많은 증거를 가진 두 가지 암이라고 믿고 있으며, 이는 자주 이질적으로 평가되는 항원을 표현하기 때문일 수 있습니다. 많은 암 백신 개발 시도가 이러한 종양을 목표로 하고 있습니다. 그러나 자발적으로 퇴행하지 않는 전립선암에서 Provenge의 성공은 흑색종과 신장암 이외의 암도 면역 공격에 동일하게 민감할 수 있음을 시사합니다.
그러나 대부분의 백신 임상 시험은 실패하거나 보통의 결과를 보였습니다. 정확한 이유는 알려져 있지 않지만, 가능한 설명은 다음과 같습니다:
- 질병의 단계가 너무 진행됨: 큰 종양 덩어리는 면역 활성을 억제하는 사이토카인 분비와 같은 메커니즘을 사용하여 면역 시스템을 적극적으로 억압합니다. 암 백신에 가장 적합한 단계는 종양의 부피가 낮은 초기 단계일 가능성이 높으며, 이는 측정 가능한 종료 지점에 도달하기 위해 많은 환자가 필요하고 5년 이상의 시간이 걸리는 시험 과정을 복잡하게 만듭니다. 하나의 대안은 수술, 방사선 치료 또는 면역 시스템을 해치지 않는 화학요법 후 잔여 질환이 있는 환자를 목표로 하는 것입니다.
- 단일 종양 항원을 표적하는 도망 변이는 덜 효과적일 가능성이 높습니다. 종양은 이질적이며 항원 발현은 종양 간에 상당히 다릅니다(같은 환자 내에서도). 가장 효과적인 백신은 종양의 돌연변이가 생기고 치료에 저항력이 생길 가능성을 줄이기 위해 광범위한 종양 항원에 대한 면역 반응을 유도할 가능성이 높습니다.
- 이전 치료가 종양을 백신과 반대되는 방식으로 수정했을 수 있습니다. (여러 임상 시험에서는 면역 시스템을 파괴할 수 있는 화학요법 후 환자를 치료했습니다. 면역 억제 환자는 백신의 좋은 후보가 아닙니다.)
- 일부 종양은 빠르거나 예측할 수 없이 진행되며, 면역 시스템을 초과할 수 있습니다. 백신에 대한 성숙한 면역 반응을 개발하는 데 몇 달이 걸릴 수 있지만, 일부 암(예: 진행성 췌장암)은 그보다 짧은 시간 내에 환자를 죽일 수 있습니다.
- 많은 암 백신 임상 시험은 환자의 면역 반응을 목표로 하고 있습니다. 상관관계는 일반적으로 가장 강한 면역 반응을 보인 환자가 가장 오래 생존했음을 보여주며, 백신이 효과가 있음을 증명합니다. 대안적인 설명은 가장 좋은 면역 반응을 보인 환자가 예방이 좋은 건강한 환자였을 수 있으며, 백신 없이도 가장 오래 생존했을 것이라는 것입니다.
권장 사항
2009년 1월, 리뷰 기사에서는 성공적인 암 백신 개발을 위한 권장 사항을 다음과 같이 제시했습니다:
- 질병 부담이 낮은 설정을 목표로 합니다.
- 3상 프로그램이 충분한 파워를 가지도록 무작위화된 2상 시험을 수행합니다.
- 항원과 보조제를 단독 보조제와 비교하여 무작위화하지 않습니다. 목표는 면역 요법(즉, 보조제 백신)의 임상적 이점을 확립하는 것입니다. 보조제는 시험 결과를 왜곡할 수 있는 저수준의 임상 효과를 가질 수 있으며, 허위 음성의 가능성을 높입니다.
- 개발 결정은 면역 반응 대신 임상 데이터를 기반으로 해야 합니다. 사건 발생 시간 종료 지점이 더욱 가치있고 임상적으로 관련이 있습니다.
- 초기부터 규제를 프로그램에 설계하고, 제조 및 제품 시험에 조기에 투자합니다.
