아프로시탄(Aprocitentan)은 여러 항고혈압제를 사용하더라도 혈압이 계속 높은 저항성 고혈압을 치료하기 위해 개발된 약물입니다. 아프로시탄은 엔도텔린 수용체 길항제(endothelin receptor antagonists)라는 약물 군에 속합니다. 아프로시탄의 작용 원리를 이해하기 위해서는 혈압 조절에서 엔도텔린의 역할과 이 약물이 엔도텔린의 효과에 어떻게 개입하는지를 살펴봐야 합니다.
아프로시탄은 유럽에서는 Jeraygo라는 브랜드명으로, 미국에서는 Tryvio라는 브랜드명으로 판매됩니다.
엔도텔린이란 무엇인가요?
엔도텔린은 주로 내피 세포(endothelial cells)에서 생성되는 펩타이드(작은 단백질 유사 분자)입니다. 이 내피 세포는 혈관의 내부를 이루고 있습니다. 엔도텔린은 인체에서 가장 강력한 혈관 수축제 중 하나로, 혈관을 좁히게 하여 혈압을 증가시킵니다.
엔도텔린의 알려진 동형체는 세 가지입니다:
- ET-1 (엔도텔린-1)
- ET-2
- ET-3
이 동형체 중에서 ET-1은 인간의 혈관 긴장도와 혈압 조절에서 가장 중요한 동형체입니다.
ET-1은 다양한 세포의 두 가지 수용체 타입에 결합하여 작용합니다:
- 엔도텔린 타입 A 수용체 (ETA)
- 엔도텔린 타입 B 수용체 (ETB)
ETA와 ETB 수용체의 역할
이 수용체는 서로 다른 세포에 위치하며, 상반된 역할을 합니다:
ETA 수용체
- ETA 수용체는 주로 혈관 평활근 세포에서 발견됩니다.
- ET-1에 의해 활성화되면 ETA 수용체는 혈관 수축을 유도하여 혈압을 증가시킵니다.
- ETA 수용체는 또한 세포 증식 및 염증을 촉진합니다.
ETB 수용체
- ETB 수용체는 내피세포와 평활근 세포 모두에서 발견됩니다.
- 내피 세포에서 ETB 활성화는 혈관 이완(질산화질소와 프로스타사이클린 방출을 통해)과 순환에서 ET-1 제거를 유도합니다.
- 평활근 세포에서는 ETB 활성화가 혈관 수축에 기여할 수 있지만 ETA보다는 적은 정도입니다.
따라서, ETA 활성화는 고혈압에서 주로 해로운 반면, ETB 수용체는 유익한 역할과 해로운 역할 모두를 가지고 있습니다. ETB 수용체는 혈관 이완 및 ET-1 제거 기능 덕분에 종종 보호적인 역할을 합니다.
아프로시탄 약물의 작용 방식
아프로시탄은 ETA와 ETB 수용체 모두를 차단하는 이중 엔도텔린 수용체 길항제입니다. 그러나 이 약물은 ETB 수용체보다 ETA 수용체에 대한 친화력이 더 높습니다. 이러한 선택적 효과는 다음 메커니즘을 통해 혈압을 감소시키는 데 도움이 됩니다:
1. 혈관 수축 억제
아프로시탄은 평활근 세포의 ETA 수용체를 차단하여 ET-1이 혈관 수축을 유도하는 것을 방지합니다. 이 효과는 혈관의 이완을 유도하여 혈관 저항을 감소시키고 혈압을 낮춥니다.
2. ETB 수용체 활동 조절
아프로시탄은 ETB 수용체도 억제하지만 그 정도는 덜합니다. 이 효과는 남아있는 ET-1이 평활근 세포의 ETB 수용체에 결합하는 것을 방지하여 혈관 수축을 더욱 감소시킵니다.
그러나 부분적인 ETB 차단은 질산화질소 매개 혈관 이완 및 ET-1 제거와 같은 유익한 효과를 줄일 수 있습니다. 아프로시탄의 전반적인 임상 혜택은 순수 효과가 여전히 혈압 감소를 지지하는 것을 시사하며, 특히 과도한 엔도텔린 활성을 보이는 환자에게서 그렇습니다.
3. 항증식 및 항염증 효과
두 종류의 수용체를 모두 차단하므로 아프로시탄은 혈관 평활근 세포의 증식과 혈관 염증을 줄일 수 있습니다. 이 두 가지 과정은 고혈압 및 혈관 질환의 장기적인 진행에서 중요한 역할을 합니다.
약리학적 작용과 작용 지속 시간
아프로시탄 약물은 긴 반감기(약 44시간)를 가지고 있어 하루 한 번 복용할 수 있습니다. 이는 안정적인 혈장 농도 유지와 낮과 밤 동안 일관된 혈압 조절에 유리합니다.
이 약물은 주로 글루쿠로니데이션에 의해 대사되며(CYP 효소에 크게 의존하지 않음), 이는 약물 간 상호작용의 위험을 줄입니다. 약물 간 상호작용은 이미 여러 약물을 복용하고 있는 저항성 고혈압 환자에게 주요한 우려 사항입니다.
저항성 고혈압 치료의 효과
시험에서 아프로시탄은 표준 치료에 추가했을 때 저항성 고혈압 환자의 혈압을 유의미하게 감소시켰습니다. 이는 이 약물의 작용 메커니즘이 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제 및 이뇨제와 같은 다른 항고혈압제와 보완적이라는 것을 시사합니다.
아프로시탄 약물의 안전성 및 내약성
관찰된 주요 부작용은 에도텔린 수용체 길항제의 알려진 효과인 체액 저류였습니다. 이 부작용은 ETB 수용체가 신장에서 차단됨으로써 나트륨 배출을 감소시키기 때문에 발생할 가능성이 높습니다. 임상 실습에서는 이 부작용이 이뇨제를 조정하여 관리될 수 있는 경우가 많습니다.
요약
아프로시탄 약물은 ETA와 ETB 수용체를 차단하여 엔도텔린-1의 효과를 반대로 하는 이중 엔도텔린 수용체 길항제입니다. 엔도텔린-1은 강력한 혈관 수축제입니다. 아프로시탄 약물의 작용 메커니즘은 다음을 포함합니다:
- ETA 수용체 차단을 통한 혈관 수축 감소
- ETB 수용체의 부분 차단을 통한 혈압 추가 감소
- 혈관 재형성과 염증 감소
- 하루 한 번 복용으로 지속적인 효과 제공
이러한 메커니즘으로 인해 아프로시탄은 과도한 엔도텔린 활성을 가진 환자에서 저항성 고혈압을 치료하기 위한 유망한 추가 약물이 됩니다. 그러나 체액 저류는 고려하고 주의해야 할 주요 부작용입니다.
