PD-1 억제제와 PD-L1 억제제란 무엇인가요?
PD-1 억제제와 PD-L1 억제제는 세포 표면에 존재하는 PD-1 및 PD-L1 면역 체크포인트 단백질의 활동을 차단하는 체크포인트 억제제 항암제의 한 그룹입니다. 면역 체크포인트 억제제는 여러 종류의 암에 대한 1차 치료로 떠오르고 있습니다.
PD-1 및 PD-L1 억제제는 프로그래머드 세포 괴사 단백질 1(PD-1)과 프로그래머드 사멸 리간드 1(PD-L1) 간의 결합을 억제하는 역할을 합니다. 이러한 세포 표면 단백질 간의 상호작용은 면역 체계를 억제하는 데 일조하며, 감염 후의 자가 면역 질환을 방지하기 위해 일반적으로 나타납니다. 이 면역 체크포인트는 임신, 조직 이식 후 및 다양한 암에서도 활성화됩니다.
| 이름 | 대상 | 승인 연도 |
|---|---|---|
| Nivolumab | PD-1 | 2014 |
| Pembrolizumab | PD-1 | 2014 |
| Atezolizumab | PD-L1 | 2016 |
| Avelumab | PD-L1 | 2017 |
| Durvalumab | PD-L1 | 2017 |
| Cemiplimab | PD-1 | 2018 |
역사
암 치료를 위한 PD-1 및 PD-L1 차단 개념이 처음 발표된 것은 2001년이었습니다. 제약 회사들은 이러한 분자를 차단할 약물 개발을 시도하기 시작하였고, 최초의 임상 시험은 2006년에 Nivolumab을 평가하기 위해 시작되었습니다. 2017년까지 PD-1 및 PD-L1 억제제를 포함한 500개 이상의 임상 시험이 20,000명 이상의 환자를 대상으로 실시되었습니다. 2017년 말까지 PD-1/PD-L1 억제제는 9가지 형태의 암 치료에 대해 승인되었습니다.
암 면역 요법
암 질환 상태에서 종양 세포의 PD-L1과 T 세포의 PD-1 간의 상호작용은 T 세포 기능 신호를 감소시켜 면역 체계가 종양 세포를 공격하는 것을 방지합니다. PD-L1과 PD-1 수용체 간의 상호작용을 차단하는 억제제를 사용하면 암이 면역 체계를 회피하는 것을 방지할 수 있습니다. 여러 PD-1 및 PD-L1 억제제가 고급 흑색종, 비소세포 폐암, 신장 세포 암, 방광암 및 호지킨 림프종 등 여러 암 유형에서 임상 시험되고 있습니다.
이러한 면역 체크포인트 억제제를 사용한 면역 요법은 더 넓은 범위의 종양 유형에서 더 많은 환자의 종양을 축소시키는 것으로 보이며, 다른 면역 요법보다 낮은 독성 수준과 지속적인 반응을 보입니다. 그러나 많은 환자에서 새로 발생한 저항성과 획득한 저항성이 여전히 관찰됩니다. 따라서 PD-L1 억제제는 다양한 암에 대해 가장 유망한 약물 범주로 간주됩니다.
모든 환자가 PD-1/PD-L1 억제제에 반응하는 것은 아닙니다. FDA는 종양 세포가 발현하는 PD-L1 수준을 측정하기 위한 여러 검사를 승인하여 억제제에 대한 반응 가능성을 예측하고 있습니다. PD-L1 수준은 반응의 높은 예측력을 보입니다. 또한 높은 돌연변이 부담도 항-PD-1/PD-L1 제제에 대한 반응을 예측할 수 있습니다.
PD-1 및 PD-L1 억제제는 CTLA4(세포 독성 T 림프구와 관련된 단백질 4) 억제제인 ipilimumab과 밀접한 관련이 있습니다. PD-1과 CTLA-4는 모두 활성화된 T 세포에서 발현되지만 면역 반응의 서로 다른 단계에서 나타납니다.
현재 임상 시험에서는 LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27, ICOS 등을 차단하는 다른 면역 요법 약물과 함께 항-PD-1 및 PD-L1 약물을 평가하고 있습니다.
치료제
PD-1
Pembrolizumab (구 MK-3475 또는 lambrolizumab, Keytruda)은 Merck에서 개발하였으며, 2014년 FDA에서 흑색종 치료를 위해 최초로 승인되었습니다. 이후 전이성 비소세포 폐암 및 두경부 편평 세포 암에 대해 승인되었습니다. 2017년에는 종양 위치가 아닌 종양의 유전적 변이를 기반으로 면역 요법제로서 승인된 최초의 약물이 되었습니다. 종양에서 비동의 돌연변이 부담이 높은 환자들이 치료에 더 잘 반응하는 것으로 나타났습니다. 그들의 객관적 반응률 및 무진행 생존율은 비동의 돌연변이 부담이 낮은 환자들보다 더 높은 것으로 나타났습니다.
Nivolumab (Opdivo)은 Bristol-Myers Squibb에서 개발하였으며, 2014년 FDA에서 흑색종 치료를 위해 최초로 승인되었습니다. 이후 편평 세포 폐암, 신장 세포 암, 호지킨 림프종에 대해 승인되었습니다.
Cemiplimab (Libtayo)은 Regeneron Pharmaceuticals에서 개발하였으며, 2018년 FDA에서 수술 또는 방사선 치료가 불가능한 피부 편평 세포 암(CSCC) 치료를 위해 최초로 승인되었습니다.
실험적
현재 여러 PD-1 억제제가 개발 중입니다:
- JTX-4014 (Jounce Therapeutics) – 2020년 1상 시험에 진입
- Spartalizumab (PDR001) – Novartis에서 개발한 고형 종양 및 림프종 치료용 PD-1 억제제, 2018년 3상 시험에 진입
- Camrelizumab (SHR1210) – Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd.에서 개발한 항-PD-1 단클론 항체, 최근 재발성 또는 불응성 고전적인 호지킨 림프종 치료를 위해 중국에서 조건부 승인됨
- Sintilimab (IBI308) – Innovent 및 Eli Lilly에서 개발한 비소세포 폐암(NSCLC) 환자를 위한 인간 항-PD-1 항체
- Tislelizumab (BGB-A317) – 고형 종양 및 혈액암을 위한 주요 3상 및 2상 임상 시험 중인 인간화 IgG4 항-PD-1 단클론 항체
- Toripalimab (JS 001) – PD-1을 겨냥하는 인간화 IgG4 단클론 항체, 임상 조사가 진행 중
- Dostarlimab (TSR-042, WBP-285) – GlaxoSmithKline에서 조사 중인 PD-1을 겨냥한 인간화 단클론 항체
- INCMGA00012 (MGA012) – Incyte 및 MacroGenics에서 개발한 인간화 IgG4 단클론 항체
- AMP-224 (AstraZeneca/MedImmune 및 GlaxoSmithKline)
- AMP-514 (MEDI0680, AstraZeneca)
PD-L1
Atezolizumab (Tecentriq)는 Roche Genentech에서 개발한 완전 인간화된 IgG1(면역 글로불린 1) 항체입니다. 2016년 FDA는 Atezolizumab을 요로상피암 및 비소세포 폐암 치료를 위해 승인했습니다.
Avelumab (Bavencio)는 Merck Serono와 Pfizer에서 개발한 완전 인간 IgG1 항체입니다. Avelumab은 전이성 머켈 세포 암 치료를 위해 FDA에서 승인되었습니다. 위암에 대해 3상 임상 시험에서 실패했습니다.
Durvalumab (Imfinzi)는 AstraZeneca에서 개발한 완전 인간 IgG1 항체입니다. Durvalumab은 화학 방사선 치료 후의 요로상피암 및 수술 불가능한 비소세포 폐암 치료를 위해 FDA에서 승인되었습니다.
실험적
현재 적어도 두 가지 PD-L1 억제제가 실험적 개발 단계에 있습니다.
- KN035 – 현재 미국, 중국, 일본에서 임상 평가 중인 유일한 피하 제형의 PD-L1 항체
- CK-301 (Checkpoint Therapeutics)
- AUNP12 – Aurigene와 Laboratoires Pierre Fabre가 개발한 첫 번째 펩타이드 PD-1/PD-L1 억제제로, 유망한 in vitro 결과에 따라 임상 시험에서 평가 중
- CA-170 – Aurigene/Curis에서 발견된 PD-L1 및 VISTA 길항제로, in vitro에서 강력한 소분자 억제제로 지목됨. 따라서 현재 중피종 환자를 대상으로 1상 임상 시험 진행 중
- BMS-986189 – Bristol-Myers Squibb에서 발견한 고리형 펩타이드로, 안전성 및 내약성에 대한 연구가 건강한 피험자에서 진행 중
부작용
면역 요법은 일반적으로 오프 타겟 효과와 독성을 동반합니다. 이러한 부작용으로는 간질성 폐렴, 대장염, 간염, 갑상선염, 피부 반응, 혈소판 및 백혈구 감소, 뇌 또는 척수의 염증, 근육염, 길랭바르 증후군, 중증 근무력증, 심근염 및 심부전, 급성 부신 기능 부전 및 신염 등이 있습니다. 일반적인 신장 관련 변화로는 급성 간질 신염이 있으며, 그 다음으로 사구체 질환과 세뇨관 손상입니다. 이러한 부작용의 상세한 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았지만, 기존의 자가 면역 질환과는 분명히 다릅니다. 면역 매개 부작용은 일반적으로 T 세포의 전반적인 이행 불균형이나 자가 항체의 생성에 기인하는 것으로 여겨지며, 일부 진행된 흑색종 환자의 경우 PD-1/CTLA-4 차단 후 숨어 있는 바이러스 감염에 대한 메모리 T 세포 반응이 관여할 수도 있습니다.
표준 화학 요법 약물과 비교할 때, PD-1/PD-L1 억제제는 피로감, 감각 신경병증, 설사, 골수 억제, 식욕 상실, 메슥거림 및 변비와 같은 부작용 발생 비율이 더 낮은 것으로 보고되고 있습니다.
