PDB 항목 5dk3에서 출처
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| 모노클로날 항체 | |
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| 유형 | 전체 항체 |
| 출처 | 인간화 (쥐에서 유래) |
| 대상 | PD-1 |
| 임상 데이터 | |
| 상표명 | 키트루다 |
| 다른 이름 | MK-3475, 람블로리주맙 |
| AHFS/Drugs.com | 모노그래프 |
| MedlinePlus | a614048 |
| 허가 자료 |
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| 임신 범주 |
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| 투여 경로 | 정맥 주사 |
| 약물 분류 | 항암제 |
| ATC 코드 |
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| 법적 상태 | |
| 법적 상태 |
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| 식별자 | |
| CAS 번호 |
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| 약물 데이터베이스 |
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| ChemSpider |
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| UNII |
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| KEGG |
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| ChEMBL |
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| ECHA 정보 카드 | 100.234.370  |
| 화학적 및 물리적 데이터 | |
| 화학식 | C6534H10004N1716O2036S46 |
| 몰 질량 | 146648.64 g·mol−1 |
펨브롤리주맙은 키트루다라는 상표명으로 판매되는 인간화 항체로, 암 면역 요법에 사용됩니다. 이 항체는 흑색종, 폐암, 두경부암, 호지킨 림프종 및 위암 치료에 사용될 수 있습니다. 이 항체는 느리게 정맥에 주사합니다.
펨브롤리주맙의 일반적인 부작용으로는 피로, 근골격계 통증, 식욕 감소, 가려운 피부(소양증), 설사, 구역, 발진, 발열(열), 기침, 호흡 곤란(호흡 곤란), 변비, 통증 및 복통이 있습니다. 펨브롤리주맙은 암세포의 보호 메커니즘을 차단하는 IgG4 이형 항체로, 면역 체계가 이를 파괴할 수 있도록 합니다. 펨브롤리주맙은 림프구의 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 수용체를 표적으로 하며, 이는 신체의 면역 세포와 일부 암세포에서 발견되는 단백질의 세포 경로를 표적으로 합니다.
펨브롤리주맙은 2014년 미국에서 의료용으로 승인되었습니다. 2017년, 미국 식품의약국(FDA)은 특정 유전자 이상(불일치 수리 결핍 또는 미세위성 불안정성)이 있는 수술 불가능한 또는 전이성 고형 종양에 대해 승인했습니다. 펨브롤리주맙은 세계 보건기구의 필수 의약품 목록에 포함되어 있습니다.
의학적 용도
2019년 현재, 펨브롤리주맙은 정맥 주사를 통해 수술할 수 없는 또는 전이성 흑색종, 특정 상황에서의 전이성 비소세포 폐암(NSCLC), 시스플라틴 기반 화학요법을 받을 수 없는 PD-L1 고수준 환자의 전이성 방광암에 대한 1차 치료법으로 사용되며, 백금 기반 화학요법 후 두경부 편평세포 암종(HNSCC)에 대한 2차 치료로, 내성 클래식 호지킨 림프종(cHL) 환자의 치료와 전이성 또는 국소 진행성 식도 편평세포 암종의 치료에도 사용됩니다.
NSCLC의 경우, PD-L1을 과발현하는 경우 펨브롤리주맙은 1차 치료제이며, 이러한 암은 EGFR 또는 ALK에 돌연변이가 없어야 합니다. 화학요법이 이미 시행된 경우 펨브롤리주맙은 2차 치료제로 사용할 수 있으며, 그러나 암에 EGFR 또는 ALK 돌연변이가 있는 경우 이러한 돌연변자를 표적으로 하는 약제를 먼저 사용해야 합니다. PD-L1의 발현 평가는 인증된 동반 진단법으로 수행해야 합니다.
2017년, 미국 식품의약국(FDA)은 특정 유전자 결함(불일치 수리 결핍 또는 미세위성 불안정성)이 있는 수술 불가능한 또는 전이성 고형 종양에 대해 펨브롤리주맙을 승인했습니다. 이는 FDA가 조직 유형이나 종양 사이트가 아닌 종양 유전학에 기반하여 암 약물을 승인한 최초의 사례로, 따라서 펨브롤리주맙은 조직 불문 약물이라고 할 수 있습니다.
유럽연합에서는 펨브롤리주맙이 다음과 같은 경우에 사용됩니다:
- 어른들의 진행성(수술 불가능한 또는 전이성) 흑색종 치료.
- 완전 절제 후 림프절 침범이 있는 3기 흑색종 성인의 보조 치료.
- EGFR 또는 ALK 양성 돌연변이가 없는 PD-L1을 50% 이상 발현하는 성인의 전이성 비소세포 폐암(NSCLC)에 대한 1차 치료
- EGFR 또는 ALK 양성 돌연변이가 없는 성인의 비편평 NSCLC에 대한 1차 치료로, 펨트렉세드 및 백금 화학요법과 함께 사용.
- 성인의 전이성 편평 NSCLC에 대한 1차 치료로, 카보플라틴 및 파클리탁셀 또는 nab-paclitaxel과 함께 사용.
- PD-L1을 1% 이상 발현하는 성인의 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 치료로, 최소한 1회 이상의 이전 화학요법을 받은 경우. EGFR 또는 ALK 양성 돌연변이가 있는 환자는 펨브롤리주맙 단독 요법을 받기 전에 표적 치료를 받아야 합니다.
- 자가 조혈모세포 이식(ASCT) 및 브렌투키주맙(BV)에 실패한 재발 또는 내성 고전적 호지킨 림프종(cHL) 환자 치료.
- 이전 백금이 포함된 화학 요법을 받았던 성인의 국소 진행성 또는 전이성 요로 상피 세포암 치료.
- 시스플라틴 기반 화학요법을 받을 수 없는 성인과 PD-L1이 10 이상으로 발현되는 암에 대한 치료.
- PD-L1이 CPS가 1 이상인 성인의 전이성 또는 수술 불가능한 재발 두경부 편평 세포암(HNSCC)에 대한 1차 치료로, 단독 요법 또는 플래티넘 및 5-플루오로유라실(5-FU) 화학요법과 함께 사용.
- 100% TPS가 이상인 HNSCC 재발 또는 전이치료.
- 성인의 진행성 신장 세포암(RCC) 1차 치료로, 아시틴닙과 병용.
2020년 6월, FDA는 미세위성 불안정성 높은(MSI-H) 또는 불일치 수리 결핍(dMMR) 대장암에 대한 1차 치료를 위해 펨브롤리주맙의 새로운 적응증을 승인했습니다. 이 승인은 미국에서 해당 집단에 대해 1차 치료로 승인된 최초의 면역요법이며, 화학요법을 병행하지 않고 주어집니다.
2021년 3월, FDA는 수술적 절제가 불가능하거나 전이성 식도 또는 위식도(GEJ) 암(식도와 위의 경계에서 1~5센티미터)에 대해 펨브롤리주맙을 백금 및 플루오로피리미딘 기반 화학요법과 함께 사용하여 치료하는 것을 승인했습니다.
금기 사항
코르티코스테로이드나 면역억제제를 복용하는 경우, 펨브롤리주맙 시작 전에 해당 약물을 중단해야 합니다. 이들은 면역 관련 부작용을 처리하기 위해 펨브롤리주맙 시작 후에 사용될 수 있습니다.
가임기 여성은 펨브롤리주맙 복용 중에 피임을 해야 하며, 동물 연구에서 태아에 대한 면역을 줄여 유산 위험을 증가시킬 수 있음이 밝혀졌기 때문에 임산부에게는 투여하지 않아야 합니다. 모유에 펨브롤리주맙이 존재하는지는 알려져 있지 않습니다.
2017년 현재, 이 약물은 활동적인 감염(예: HIV, B형 간염 또는 C형 간염 감염), 신장 또는 간 질환, 활동성 CNS 전이, 활동성 전신 자가 면역 질환, 간질성 폐 질환, 이전 폐렴 및 다른 모노클로날 항체에 심각한 반응을 보인 병력이 있는 사람에게는 테스트되지 않았습니다.
부작용
사람들은 펨브롤리주맙에 대해 심각한 주입 관련 반응을 경험한 경우가 있습니다. 또한 폐 염증(치명적 경우 포함) 및 내분비 기관의 염증과 같은 심각한 면역 관련 부작용이 발생했습니다. 이로 인해 뇌하수체, 갑상선 (어떤 사람은 갑상선 기능 저하증, 다른 사람은 갑상선 기능 항진증을 유발), 췌장염이 발생하여 제1형 당뇨병 및 당뇨병성 케톤산증을 유발했으며, 일부 사람들은 결과적으로 평생 호르몬 요법(예: 인슐린 요법 또는 갑상선 호르몬)을 받아야 했습니다. 이 약물로 인해 대장 염증, 간 염증 및 신장 염증이 발생하기도 했습니다.
일반적인 부작용은 피로(24%), 발진(19%), 가려움증(소양증)(17%), 설사(12%), 구역(11%) 및 관절통(10%)입니다.
1%에서 10% 사이의 사람들이 경험한 다른 부작용으로는 빈혈, 식욕 감소, 두통, 어지러움, 미각 왜곡, 건조한 눈, 고혈압, 복통, 변비, 구강 건조, 심한 피부 반응, 백반증, 다양한 종류의 여드름, 건조한 피부, 습진, 근육통, 사지 통증, 관절염, 무기력, 부종, 열, 오한, 중증 근무력증 및 독감 유사 증상이 있습니다.
작용 기전
펨브롤리주맙은 림프구에 위치한 PD-1에 결합하고 이를 차단하는 치료용 항체입니다. 이 수용체는 일반적으로 면역 시스템이 신체의 조직을 공격하지 않도록 막는 역할을 합니다; 이를 면역 체크포인트라고 합니다. 일반적으로 활성화된 T-세포의 PD-1 수용체는 다른 세포의 리간드 PD-L1 또는 PD-L2에 결합하여 신체의 정상 세포에 대한 T-세포 매개 면역 반응을 비활성화합니다. 많은 암은 PD-1에 결합할 수 있는 PD-L1과 같은 단백질을 생성하여, 신체가 스스로 암을 죽일 수 있는 능력을 차단합니다. 림프구의 PD-1을 억제함으로써 면역 반응을 비활성화하는 리간드와 결합하는 것을 방지하고, 면역 시스템이 암세포를 표적으로 하여 파괴할 수 있도록 합니다. 이와 같은 메커니즘은 면역 시스템이 신체 자체를 공격하도록 허용하며, 체크포인트 억제제인 펨브롤리주맙도 이로 인해 면역 기능 장애 부작용이 발생할 수 있습니다.
DNA 불일치 수리 결핍을 유발하는 돌연변이의 종양은 일반적으로 미세위성 불안정성을 초래하고, 암 항원으로 작용할 수 있는 많은 돌연변이 단백질을 생성하는 경향이 있습니다; 펨브롤리주맙은 면역 시스템에서 그러한 종양을 제거하는 데 도움을 줍니다. 이는 자가 체크포인트 시스템이 제거를 차단하지 않도록 하여 이루어집니다.
약리학
펨브롤리주맙은 비특이적 가수분해를 통해 혈류에서 제거되므로, 대사적 약물 상호작용은 예상되지 않으며 배설 경로에 대한 연구가 없습니다. 체내 청소율은 약 0.2 L/일이며, 말단 반감기는 약 25일입니다.
화학 및 제조
펨브롤리주맙은 인간 PD-1 수용체에 대한 변동 영역을 가진 면역글로불린 G4로, 인간화 마우스 모노클로날 [228-L-프로린(H10-S>P)]γ4 중쇄(134-218′) 이황화물과 인간화 마우스 모노클로날 κ 경쇄 이량체 (226-226:229-229)-이황화물입니다.
이 제품은 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 재조합 방식으로 제조됩니다.
펨브롤리주맙은 출시 시 연간 $150,000에 판매되었습니다(2014년 말).
