유전성 비폴립성 대장암 (HNPCC, 린치 증후군)은 대장암을 비롯한 자궁내막암(두 번째로 흔함), 난소암, 위암, 소장암, 담도계암, 상부 요로암, 뇌암 및 피부암 등의 높은 위험과 관련된 상염색체 우성 유전 질환입니다. 이러한 암의 위험 증가는 DNA 교차 수리의 결함으로 인한 유전적 돌연변이에 기인합니다. 이는 일종의 암 증후군입니다.
린치 증후군의 증상
암 위험
린치 증후군과 관련된 암의 평생 위험과 평균 진단 연령
| 암 유형 | 평생 위험 (%) | 평균 진단 연령 (세) |
| 대장암 | 52-58 | 44-61 |
| 자궁내막암 | 25-60 | 48-62 |
| 위암 | 6-13 | 56 |
| 난소암 | 4-12 | 42.5 |
위의 표에 나열된 암 유형 외에도, 린치 증후군은 소장암, 췌장암, 요도/신우암, 담도암, 뇌암 및 피지성 신생물의 위험을 높이는 것으로 알려져 있습니다. 린치 증후군과 관련하여 전립선암 및 유방암의 위험 증가도 보고되었지만, 이 관계는 완전히 이해되지 않았습니다.
대장암의 3분의 2는 근위 대장에서 발생하며, 일반적인 징후와 증상에는 혈변, 설사 또는 변비, 의도하지 않은 체중 감소가 포함됩니다. 대장암 진단의 평균 연령은 암스테르담 기준을 충족하는 가족의 경우 44세입니다. 자궁내막암 진단의 평균 연령은 약 46세입니다. 대장암과 자궁내막암을 모두 가진 HNPCC 여성의 경우 약 절반이 자궁내막암으로 처음 발견되며, 린치 증후군에서 자궁내막암이 가장 흔한 경고 암입니다. 자궁내막암의 가장 흔한 증상은 비정상적인 질 출혈입니다. HNPCC에서 위암의 평균 진단 연령은 56세이며, 장형 선암이 가장 흔하게 보고되는 병리학입니다. HNPCC와 관련된 난소암의 평균 진단 연령은 42.5세이며, 약 30%가 40세 이전에 진단됩니다.
암 발생률은 관련된 돌연변이에 따라 큰 차이를 보입니다. 75세까지의 대장암, 자궁내막암, 난소암, 상부 위장관(위, 십이지장, 담도 또는 췌장), 요로암, 전립선암 및 뇌종양의 위험은 다음과 같습니다: MLH1 돌연변이의 경우 각각 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% 및 1%; MSH2 돌연변이의 경우 각각 57%, 17%, 10%, 25%, 32%, 및 5%; MSH6 돌연변이의 경우 각각 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% 및 1%입니다.
| 유전자 | 난소암 위험 | 자궁내막암 위험 |
|---|---|---|
| MLH1 | 4-24% | 25-60% |
| MSH2/EPCAM | 4-24% | 25-60% |
| MSH6 | 1-11% | 16-26% |
| PMS2 | 6% (종합 위험) | 15% |
유전학
HNPCC는 상염색체 우성 방식으로 유전됩니다. HNPCC의 주요 특징은 DNA 교차 수리의 결함으로 단일 뉴클레오타이드 변화 및 미세위성 불안정성(MSI-H) 발생률이 증가하는 것입니다. MSI는 병리 실험실에서 암 표본에서 확인할 수 있습니다. 대부분의 경우, 이는 뉴클레오타이드 염기의 사이토신과 아데닌의 이핵산 반복 길이 변화를 초래합니다(서열: CACACACACA…).
HNPCC에 관련된 주요 4가지 유전자는 보통 이량체를 형성하여 기능을 수행하는 단백질을 인코딩합니다:
- MLH1 단백질은 PMS2 단백질과 이량체를 형성하여 MutLα를 형성하며, 이는 DNA 헬리케이스, 단일 가닥 DNA 결합 단백질(RPA) 및 DNA 중합효소와 같은 교차 수리에 관련된 다른 단백질의 결합을 조정합니다.
- MSH2 단백질은 MSH6 단백질과 이량체를 형성하며, 이는 오류를 스캔하기 위한 단백질인 슬라이딩 클램프 모델을 통해 불일치를 식별합니다.
어느 한 유전자의 결함은 단백질 기능을 손상시킵니다. 이 4개 유전자는 오류 수정(교차 수리)에 관여하므로, 이들 유전자의 기능 이상은 DNA 복제 오류를 수정할 수 없게 만들어 HNPCC를 초래할 수 있습니다. HNPCC는 DNA 교차 수리 경로에 관여하는 다른 유전자의 돌연변이와도 관련이 있습니다:
| OMIM 이름 | HNPCC에 관련된 유전자 | HNPCC 가족에서의 돌연변이 발생 빈도 | 위치 | 첫 출판 |
|---|---|---|---|---|
| HNPCC1 (120435) | MSH2/EPCAM | 약 60% | 2p22 | Fishel 1993 |
| HNPCC2 (609310) | MLH1 | 약 30% | 3p21 | Papadopoulos 1994 |
| HNPCC5 | MSH6 | 7-10% | 2p16 | Miyaki 1997 |
| HNPCC4 | PMS2 | 상대적으로 드묾 | 7p22 | Nicolaides 1994 |
| HNPCC3 | PMS1 | 사례 보고 | 2q31-q33 | Nicolaides 1994 |
| HNPCC6 | TGFBR2 | 사례 보고 | 3p22 | |
| HNPCC7 | MLH3 | 논란 있음 | 14q24.3 |
대부분의 HNPCC 사람들은 부모로부터 이 질환을 유전받습니다. 그러나 불완전한 침투, 개인별 암 진단 연령의 변동, 암 위험 감소 또는 조기 사망으로 인해 HNPCC 유전자 변이를 가진 개인이 모두 암을 가진 부모를 둔 것은 아닙니다. 일부 사람들은 유전자를 유전받지 않고 새로운 세대에서 HNPCC를 발생시키기도 합니다. 이들은 종종 초기 대장암이 발생한 후에만 확인됩니다. HNPCC를 가진 부모는 자녀에게 유전자 변이를 50%의 확률로 전달할 수 있습니다. 또한 MMR 유전자 중 하나의 유해 돌연변이만으로는 암이 발생하는 데 충분하지 않으며, 다른 종양 억제 유전자에 대한 추가적인 돌연변이가 필요하다는 점도 주목할 필요가 있습니다.
린치 증후군의 진단
린치 증후군 진단은 MMR 유전자(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) 또는 EPCAM 유전자의 생식 줄기 DNA 돌연변이를 가진 사람에게 적용됩니다. 생식 줄기 유전자 검사를 위한 후보자는 암스테르담 임상 기준 및 베데스다 가이드라인과 같은 임상 기준, 또는 면역조직화학(IHC) 또는 미세위성 불안정성(MSI) 검사를 통한 종양 분석을 통해 식별할 수 있습니다. 미국에서는 전문 학회가 린치 증후군의 선별 검사로서 모든 대장암에 대해 MSI 또는 IHC 검사를 시행할 것을 권장하지만, 비용 및 자원 제한으로 인해 항상 시행되지는 않습니다. 유전자 검사는 상업적으로 제공되며, 혈액 검사를 포함합니다.
면역조직화학
면역조직화학(IHC)은 린치 증후군과 관련된 종양에서 비정상적인 교차 수리(MMR) 단백질 발현을 감지하는 데 사용할 수 있는 방법입니다. 이는 린치 증후군의 진단에는 해당되지 않지만, 생식 줄기 검사를 받아야 할 사람들을 식별하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. IHC 검사 시행 방법에는 연령 기반 검사와 모든 사람을 대상으로 한 보편적 검사가 있습니다. 현재, 어느 검사가 사용되어야 하는지에 대한 광범위한 합의는 없습니다. IHC에 대한 연령 기반 검사는 비용-편익 분석의 일부로 제안되었으며, 모든 대장암 환자에 대한 보편적 검사는 린치 증후군이 있는 사람이 누락되지 않도록 보장합니다. 비용 문제를 해결하기 위해 연구자들은 분자 검사를 수행하지 않고도 종양을 통해 관찰한 방식을 사용하여 MSI 또는 IHC를 예측하려고 하고 있습니다.
미세위성 불안정성
DNA 교차 수리 시스템의 돌연변이는 두 개 또는 세 개의 뉴클레오타이드 패턴이 반복되는 구역을 전이하는 데 어려움을 초래할 수 있으며, 이를 미세위성 불안정성(MSI)이라고도 합니다. MSI는 종양 조직 샘플과 정상 조직 샘플에서 DNA를 추출한 후 미세위성 영역에 대한 PCR 분석을 통해 확인됩니다. MSI 분석은 린치 증후군일 수 있는 사람을 식별하고 추가 검사를 실시하도록 안내하는 데 사용될 수 있습니다.
분류
MSI-H(미세위성 불안정성) 암을 역사병리학적 기준으로 세 개의 주요 그룹으로 인식할 수 있습니다:
- 우측 저분화 암
- 우측 점액성 암
- 고립림프구(TIL)의 가능한 측정 수준을 가진 어떤 위치의 선암
병리학적 기준은 조직학에서 MSI를 감지하기에 충분하지 않지만, 연구자들은 인공지능을 사용하여 조직학에서 MSI를 예측하려고 시도하고 있습니다.
또한 HNPCC는 린치 증후군 I(가족성 대장암)과 린치 증후군 II(위장관이나 생식계의 다른 암과 관련된 HNPCC)로 나눌 수 있습니다.
예방
선별 검사
유전 상담 및 유전자 검사는 암스테르담 기준을 충족하는 가족에게 권장되며, 대장암 발생 전에 이루어지는 것이 바람직합니다.
대장암
린치 증후군을 가진 개인이나 LS 관련 유전자를 가진 개인에 대해 예방적 관찰 방법으로 대장내시경 검사가 권장됩니다. 특히, MLH1 및 MSH2 돌연변이 보유자는 20~25세, MSH6 및 PMS2 돌연변이 보유자는 35세부터 대장내시경 검사를 시작할 것을 권장합니다. 이후 린치 증후군 환자는 1-2년 간격으로 대장내시경 검사를 받아야 합니다.
자궁내막암/난소암
자궁내막암 및 난소암 선별을 위해 연간 질식 초음파 검사와 함께 또는 없이 자궁내막 생검을 권장합니다. 린치 증후군 여성의 경우, 매년 CA-125 혈액 검사를 통해 난소암을 선별할 수 있으나, 이 검사가 사망률 감소에 효과적인지에 대한 데이터는 제한적입니다.
기타 암들
린치 증후군을 가진 사람들이 의사와 논의할 수 있는 다른 암의 조기 발견이나 발생 가능성을 줄이는 전략도 있으며, 그 효과는 불명확합니다. 이러한 선택 사항에는 다음이 포함됩니다:
- 30세부터 시작하여 최대 3-5년마다 위와 소장암을 발견하기 위한 상부 내시경 검사(바람직하게는 연구 환경에서)
- 30세부터 시작하여 방광암을 발견하기 위한 연간 소변 검사(바람직하게는 연구 환경에서)
- 25세부터 시작하여 중추신경계(뇌 또는 척수) 암을 발견하기 위한 연간 신체 및 신경학적 검사
암스테르담 기준
다음은 분자 유전자 검사의 고위험 후보자를 식별하기 위한 암스테르담 기준입니다:
암스테르담 I 기준(모든 항목이 충족되어야 함):
- 대장암으로 확진된 가족 구성원이 3명 이상이고, 그 중 한 명은 다른 두 명의 첫 번째 혈족(부모, 자녀, 형제)이어야 함
- 두 세대에 걸쳐 연속적으로 영향을 받은 경우
- 50세 이하에서 진단된 대장암이 하나 이상 있음
- 가족성 선종성 용종증(FAP)은 배제됨
암스테르담 II 기준은 1999년에 개발되었으며, 자궁내막암, 소장암, 요관 및 신우의 암을 포함하여 린치 증후군의 진단 감도 향상에 기여하였습니다.
암스테르담 II 기준(모든 항목이 충족되어야 함):
- HNPCC 관련 암을 가진 가족 구성원이 3명 이상이며, 그 중 한 명은 다른 두 명의 첫 번째 혈족이어야 함
- 두 세대에 걸쳐 연속적으로 영향을 받은 경우
- 50세 이하에서 진단된 HNPCC 관련 암이 하나 이상 있음
- 가족성 선종성 용종증(FAP)은 배제됨
수술
난소 또는 자궁내막암이 발생하기 전에 자궁적출술 및 난관-난소 절제술(암 발생을 방지하기 위해 자궁, 난관 및 난소를 제거하는 것)을 수행할 수 있습니다.
린치 증후군의 치료
수술은 HNPCC의 주요 치료법입니다. 대장암이 발생한 린치 증후군 환자는 부분 대장절제술 또는 총 대장절제술과 ileorectal 문합을 통해 치료받을 수 있습니다. 부분 대장절제술 후 대장암 발생 위험이 증가하고 두 수술의 삶의 질이 유사하므로, HNPCC 치료에 있어 특히 젊은 환자에게는 총 대장절제술이 선호되는 치료법일 수 있습니다.
HNPCC 관련 대장 종양, 특히 단계 I 및 II에 대해 5-플루오로우라실 기반 보조 요법의 이점에 대한 논란이 계속되고 있습니다.
- 항 PD-1 항체 요법이 효과적일 수 있습니다.
항 PD-1 요법에 의한 체크포인트 차단은 현재 미세위성 불안정성이 높은 대장암의 1차 치료법으로 선호되고 있습니다.
