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글루카곤은 췌장의 알파 세포에 의해 생성되는 펩타이드 호르몬입니다. 글루카곤은 혈류의 포도당 및 지방산 농도를 증가시키며, 신체의 주요 이화작용 호르몬으로 간주됩니다. 글루카곤은 여러 건강 상태를 치료하기 위한 약물로도 사용됩니다. 글루카곤의 작용은 extracelluar glucose를 낮추는 인슐린과 반대입니다. 글루카곤은 GCG 유전자에 의해 암호화된 프로글루카곤에서 생성됩니다.
혈류의 포도당 양이 너무 낮을 때 췌장은 글루카곤을 분비합니다. 글루카곤은 간이 글리코겐을 분해하여 저장된 글리코겐을 포도당으로 변환하도록 유도하여 혈류로 방출합니다. 반면, 높은 혈당 수치는 인슐린의 분비를 자극합니다. 인슐린은 포도당이 인슐린 의존성 조직에 흡수되어 사용되도록 허용합니다. 따라서 글루카곤과 인슐린은 혈당 수치를 안정적으로 유지하는 피드백 시스템의 일부입니다. 글루카곤은 에너지 소모를 증가시키고 스트레스 상황에서는 수치가 높아집니다. 글루카곤은 세크레틴 호르몬 계열에 속합니다.
글루카곤의 기능
글루카곤은 일반적으로 글루코네오제 및 글리코겐 분해를 촉진하여 혈액 내 포도당 농도를 상승시킵니다. 글루카곤은 또한 지방 조직과 간에서 지방산 합성을 감소시킵니다. 글루카곤은 이들 조직에서 지질 분해를 촉진하며, 이를 통해 순환계로 지방산이 방출되고 필요할 때 골격근과 같은 조직에서 에너지 생성이 가능합니다.
포도당은 간에 다당류인 글리코겐 형태로 저장됩니다. 간 세포(간세포)는 글루카곤 수용체를 가지고 있습니다. 글루카곤이 글루카곤 수용체와 결합하면, 간 세포는 글리코겐을 개별 포도당 분자로 변환하고 이를 혈류로 방출합니다(이 과정을 글리코겐 분해라고 합니다). 포도당 저장이 고갈되면, 글루카곤은 간과 신장이 글루코네오제를 통해 추가 포도당을 합성하도록 촉진합니다. 글루카곤은 간에서 해당작용을 정지시키며, 해당 intermediates가 글루코네오제로 이동하도록 합니다.
글루카곤은 또한 지질 분해를 통한 포도당 생산 속도를 조절합니다. 글루카곤은 인슐린 억제 상태(예: 제1형 당뇨병)에서 사람의 지질 분해를 유도합니다.
글루카곤 생산은 아직 정의되지 않은 경로를 통해 중추신경계에 의존하는 것으로 보입니다. 무척추 동물에서는 눈자루 제거가 글루카곤 생산에 영향을 미친다고 보고되었습니다. 젊은 가재에서 눈자루를 절제하면 글루카곤으로 인한 고혈당증이 발생합니다.
글루카곤의 작용 메커니즘
글루카곤은 세포의 세포막에 위치한 글루카곤 수용체에 결합합니다. 수용체의 형태 변화는 G 단백질을 활성화시키며, 이는 α, β, γ 서브유닛으로 이루어진 헤테로트리머 단백질입니다. G 단백질이 수용체와 상호작용할 때 형태 변화가 일어나 α 서브유닛에 결합된 GDP 분자가 GTP 분자로 대체됩니다. 이 대체로 인해 α 서브유닛이 β 및 γ 서브유닛에서 분리됩니다. 알파 서브유닛은 이끼에서 다음 효소인 아데닐산 시클라제를 활성화합니다.
아데닐산 시클라제는 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cyclic AMP 또는 cAMP)를 제조하며, 이는 프로테인 키나제 A(cAMP 의존적 단백질 키나제)를 활성화합니다. 이 효소는 차례로 포스포릴라제 키나제를 활성화시키며, 이는 글리코겐 포스포릴라제 b를 인산화하여 활성 형태인 포스포릴라제 a로 변환합니다. 포스포릴라제 a는 글리코겐 폴리머로부터 글루코스 1-포스페이트를 방출하는 기능을 하는 효소입니다.
경로의 예는 글루카곤이 한 트랜스막 단백질에 결합할 때 발생합니다. 트랜스막 단백질은 Gɑβ𝛾와 상호작용하고, Gɑ가 Gβ𝛾에서 분리되어 트랜스막 단백질 아데닐산 시클라스와 상호작용합니다. 아데닐산 시클라스는 ATP를 cAMP로 전환하는 반응을 촉매합니다. cAMP는 단백질 키나제 A에 결합하고, 복합체는 포스포릴라제 키나제를 인산화합니다. 인산화된 포스포릴라제 키나제는 포스포릴라제를 인산화합니다. 인산화된 포스포릴라제는 글리코겐에서 글루코스 단위를 글루코스 1-포스페이트로 자릅니다.
추가적으로, 간에서 해당작용과 글루코네오제의 조정된 조절은 글리코리제의 강력한 활성제를 형성하는 효소의 인산화 상태에 의해 조정됩니다. 글루카곤에 의해 시작된 경로에 의해 자극된 효소인 프로테인 키나제 A(PKA)는 두 가지 효소인 프럭토스 2,6-비스포스파타제와 포스포프루토키나제-2가 포함된 이분자 폴리펩타이드 사슬의 단일 세린 잔기를 인산화합니다. 글루카곤에 의해 시작된 이 공유 결합 인산화는 전자를 활성화하고 후자를 억제합니다. 이는 프럭토스 2,6-비스포스페이트(포스포프루토키나제-1의 강력한 활성제)의 반응을 조절하여 생성률을 늦추어 해당 경로의 흐름을 억제하고 글루코네오제를 우위에 두도록 합니다. 이 과정은 글루카곤이 없는 경우(따라서 인슐린이 있는 경우) 가역적입니다.
글루카곤의 PKA 자극은 간세포에서 해당 효소인 피루브산 키나제를 비활성화합니다.
생리학
글루카곤 생산
호르몬은 췌장의 내분비 부분에 위치한 랑게르한스섬의 알파 세포(α-세포)에서 합성되고 분비됩니다. 생리학적으로 자유롭게 발생하는 생산은 췌장 β 세포에서 인슐린과 함께 공동 분비되는 펩타이드 호르몬인 아밀린에 의해 억제/조절됩니다. 혈장 내 포도당 수치가 감소함에 따라 아밀린 분비의 감소는 α 세포에 대한 억제를 완화하여 글루카곤 분비를 가능하게 합니다.
설치류의 경우 알파 세포는 섬의 외쪽 가장자리에 위치합니다. 인간 섬 구조는 훨씬 덜 분리되어 있으며, 알파 세포는 베타 세포와 가까운 위치에 분포해 있습니다. 글루카곤은 위의 알파 세포에서도 생성됩니다.
최근 연구에 따르면, 글루카곤 생산은 췌장 외부에서도 발생할 수 있으며, 장이 가장 가능성 있는 비췌장 글루카곤 합성 장소입니다.
글루카곤 조절
글루카곤의 분비는 다음에 의해 자극받습니다:
- 저혈당
- 에피네프린(β2, α2, α1 아드레날린 수용체를 통해)
- 아르기닌
- 알라닌(종종 근육 유래 피루브산/글루탐산 전이 반응을 통해)
- 아세틸콜린
- 콜레시스토키닌
- 위장 억제 폴리펩타이드
글루카곤의 분비는 다음에 의해 억제됩니다:
- 소마토스타틴
- 아밀린
- 인슐린(GABA를 통해)
- PPARγ/레티노이드 X 수용체 헤테로다이머
- 혈액 내 자유 지방산과 케토산 증가
- 요소 생산 증가
- 글루카곤 유사 펩타이드-1
글루카곤 구조
글루카곤은 29개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩타이드입니다. 인간에서의 기본 구조는: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH입니다.
이 폴리펩타이드는 3485 달톤의 분자량을 가집니다. 글루카곤은 펩타이드(비스테로이드) 호르몬입니다.
글루카곤은 췌장 섬의 알파 세포에서 프로글루카곤이 프로단백 변환효소 2에 의해 절단되면서 생성됩니다. 장의 L 세포에서 프로글루카곤은 대체 생성물인 글리센틴, GLP-1(인크레틴), IP-2 및 GLP-2(장 성장 촉진)로 분해됩니다.
병리학
비정상적으로 상승된 글루카곤 수치는 글루카곤종과 같은 췌장 종양에 의해 발생할 수 있으며, 그 증상으로는 괴사성 이동 홍반, 아미노산 감소, 고혈당이 포함됩니다. 이는 단독으로 발생하거나 다발성 내분비 신생물 1형의 일부로 발생할 수 있습니다.
상승된 글루카곤은 진단되지 않았거나 제대로 치료되지 않은 제1형 당뇨병에서 고혈당성 케톤산증의 주요 원인입니다. 베타 세포가 기능을 멈추면 인슐린과 췌장 GABA가 더 이상 글루카곤의 자유로운 분비를 억제할 수 없습니다. 결과적으로 글루카곤이 알파 세포에서 최대한 분비되어 글리코겐이 포도당으로 급속히 분해되고 빠른 케톤 생성이 발생합니다. 제1형 당뇨인 성인 중 일부는 인슐린 없이 소마토스타틴(글루카곤 생산 억제제)을 주입받았을 때 케톤산증에 이르기까지 평균적으로 4배 더 오랜 시간이 걸리는 것으로 나타났습니다. 글루카곤 억제는 당뇨병 치료의 인기 있는 아이디어였으나, 일부는 이렇게 할 경우 안정적인 혈당이 유지되는 환자의 경우 취약한 당뇨병으로 발전할 수 있다고 경고했습니다.
알파 세포(즉, 글루카곤의 부재)는 총 췌장 절제술의 상황에서 혈당의 극단적인 변동성을 유발하는 주요 요인 중 하나로 여겨집니다.
역사
1920년대에 킴벌과 머를린은 췌장 추출물을 연구하여 고혈당성 특성을 가진 추가 물질을 발견했습니다. 그들은 1923년에 글루카곤을 기술했습니다. 글루카곤의 아미노산 서열은 1950년대 말에 기술되었습니다. 그 역할에 대한 보다 완전한 이해는 1970년대에 특정 방사면역측정법이 개발되기까지 확립되지 않았습니다.
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