요약
- 연구자들은 이 질병을 유발하는 결함이 있는 헤모글로빈 유전자를 직접 편집하여 실험용 쥐에서 겸상 적혈구병(SCD)을 치료했습니다.
- 이 발견은 개발 중인 다른 치료 방법보다 부작용이 적은 SCD에 대한 원회 치료법으로 이어질 수 있습니다.
겸상 적혈구병(SCD)은 개인의 HBB 유전자 두 복사본에 발생한 변이에 의해 초래되는 유전 질환입니다. 이 유전자는 적혈구에서 산소를 운반하는 단백질인 헤모글로빈의 구성 요소를 암호화합니다. 변이는 헤모글로빈 분자가 서로 붙어 겸상 모양의 적혈구를 생성하게 만듭니다. 이 과정은 혈액 세포 파열, 빈혈, 반복적인 통증, 면역 결핍, 장기 손상, 조기 사망 등을 초래할 수 있습니다. 골수 이식은 SCD를 치료할 수 있지만, 적절한 기증자를 찾는 것이 어렵습니다. 이식 절차도 위험한 부작용의 위험을 동반합니다.
현재 여러 가지 새로운 SCD 치료 방법이 개발되고 있습니다. 이러한 방법들은 환자의 골수 세포를 유전자 편집하여 정상적으로 기능하는 헤모글로빈을 생성하도록 합니다. 이러한 치료 방법은 골수 이식과 관련된 위험을 피할 수 있습니다. 그러나 이러한 방법들도 새로운 DNA를 도입하고 기존 DNA 가닥을 절단하는 과정을 포함하기 때문에 그 자체의 위험을 동반합니다.
미국 브로드 연구소의 David Liu 박사와 세인트 주드 아동병원의 Mitchell Weiss 박사 및 Jonathan Yen 박사가 이끄는 연구팀은 다른 유전자 편집 방법들의 위험을 피하는 방법을 개발했습니다. 이 방법은 DNA를 절단하지 않고 유전체의 단일 문자를 변경하는 분자 기술인 염기 편집(base editing)을 사용합니다.
겸상 적혈구병에서는 HBB 유전자에서 중요한 위치의 A가 T로 대체됩니다. 염기 편집은 이 변화를 되돌릴 수는 없지만, T를 C로 변환할 수 있습니다. 이 조치는 Hb-Makassar라는 자연 발생 비병원성 헤모글로빈 변이를 생성합니다. 연구자들은 유전자 중 변형된 부분을 인식하고 T를 C로 변환하는 아데닌 염기 편집기라는 분자 도구를 설계했습니다.
연구자들은 인간 SCD 환자로부터 혈액 형성 줄기 세포에 아데닌 염기 편집기를 사용했습니다. 최대 80%의 세포에서 겸상 적혈구병 헤모글로빈 유전자가 Makassar 변형으로 변환되었습니다. 테스트를 위해 연구팀은 편집된 인간 세포를 SCD 마우스 모델에 이식했습니다. 이식 후 16주 후, 기증자로부터 유래된 줄기 세포의 68%가 HBB 유전자가 Hb-Makassar로 편집된 것으로 나타났습니다. 이 줄기 세포에서 유래된 적혈구는 겸상 현상이 현저히 감소했습니다.
인간의 적혈구는 쥐에서 충분한 시간 동안 생존할 수 없기 때문에, 연구팀은 다음으로 마우스 SCD 모델에서 줄기 세포를 채취하고 편집하여 이를 다른 세트의 쥐에 이식했습니다. 16주 후, Makassar 변형은 수혜 쥐의 헤모글로빈의 거의 80%를 차지했습니다. 편집되지 않은 세포를 받은 대조군 쥐는 빈혈, 비정상적인 혈액 세포 수치, 겸상형 적혈구 및 비장 비대와 같은 SCD의 특징적인 증상을 보였습니다. 편집된 줄기 세포를 받은 쥐는 증상이 크게 개선되었습니다.
연구자들은 편집된 줄기 세포를 받은 쥐에서 골수를 채취하여 새로운 쥐에 이식했습니다. 새로운 수혜자는 건강한 혈액 세포 수치를 보였으며, 유전자 편집의 지속성을 확인했습니다. 연구자들은 SCD 유전자 복사본의 최소 20%를 편집하는 것으로도 건강한 혈액 수치를 유지할 수 있다는 결론을 내렸습니다. 유전자 편집 과정에서 쥐에서 부작용을 발견하지 못했습니다.
“이 접근 방식은 겸상 적혈구병에 대한 일회성 치료, 또는 심지어 일회성 치료의 기반으로서 유망합니다,”라고 Liu 박사는 말합니다.
팀은 이제 이 개념을 더욱 발전시키기 위해 노력하고 있으며, 궁극적인 목표는 환자들에게 도달하는 것입니다.
