알프레드 L. 골드버그는 누구인가?

앨프리드 “프레드” 골드버그, Ph.D., (1942년 출생)은 미국의 세포 생물학자이자 생화학자이며 하버드 대학교의 교수입니다. 그의 주요 발견은 세포 내 단백질 분해의 메커니즘과 생리학적 중요성에 관한 것입니다. 그의 연구실에서 실행한 실험은 모든 세포가 잘못 접힌 단백질을 선택적으로 제거하는 경로를 포함하고 있으며, 이 과정에서 프로테아좀의 역할과 박테리아에서 단백질 분해를 촉진하는 효소 시스템에 대한 발견이 매우 중요한 영향을 미쳤습니다. 그는 또한 근육 위축 메커니즘을 밝혀내고, 면역 시스템에 대한 항원 제시에서 프로테아좀이 수행하는 역할을 규명했으며, 프로테아좀 억제제를 도입하여 혈액암 치료와 연구 도구로 널리 사용되고 있습니다.

앨프리드 골드버그 박사의 연구 경력

1960년대에 골드버그가 연구 경력을 시작했을 때, 단백질 분해에 대한 관심은 거의 없었습니다. 그러나 대학원 학생 시절, 골드버그는 신경 차단이나 단식 시 근육량 감소가 주로 단백질 분해의 가속화로 인해 발생한다는 것을 보여주었습니다. 조교수로서 그는 이 소외된 분야에 집중하기로 결정했고, E. coli와 망상적혈구에서 실시한 초기 연구는 세포가 변이와 단백질 합성 오류로 인해 발생한 잘못 접힌 단백질을 신속하게 분해한다는 사실을 처음으로 증명했습니다. 이 연구들은 세포 내 단백질 분해의 핵심 특성을 처음 정의했으며, 특히 단백질 품질 관리를 위한 역할과 대사 에너지(ATP)가 필요함을 밝혀냈습니다.

당시에는 리소좀이 세포 내 단백질 분해의 유일한 장소로 여겨졌습니다. 그러나 1977년 그의 연구실은 망상적혈구에서 잘못 접힌 단백질의 신속한 분해가 리소좀과는 다른, ATP 의존적인 시스템에 의해 촉진된다는 것을 입증했습니다. 이는 현재 유비퀴틴 프로테아좀 시스템(Ubiquitin Proteasome System)으로 알려져 있습니다. Hershko, Ciechanover, Irwin Rose의 기초 연구는 이러한 단백질 분해를 위한 유비퀴틴의 역할을 밝혔습니다. 동시에 골드버그와 동료들은 유비퀴틴이 없는 박테리아와 미토콘드리아의 단백질 분해에 새로운 유형의 효소인 ATP 가수분해 프로테아제 복합체(프로테아제 Lon/La, ClpAP, HslUV)가 관여한다는 사실을 발견했습니다. 그들은 이러한 새로운 메커니즘과 스트레스 상태에서의 유도 과정을 설명했습니다.
1987년에 그의 연구실과 레히슈타이너는 망상적혈구에서 유비퀴틴화된 단백질을 분해하는 훨씬 큰 ATP 의존성 단백질 분해 복합체를 설명했습니다. 그는 이를 26S 프로테아좀이라고 명명하여 그보다 작은 입자인 20S 프로테아좀과 구분했으며, 후에 26S 복합체의 단백질 분해 활성을 포함한다고 보여주었습니다. 그들의 후속 연구는 ATP 의존 메커니즘, 펩타이드 생성물, 세포 기능 등 많은 프로테아좀의 새로운 생화학적 특성을 정의했습니다. 최근 연구에서는 세포 내 분해 속도가 26S 프로테아좀 활성 조절에 의해 부분적으로 제어됨을 보여주었습니다.

그의 연구실이 개발한 프로테아좀 억제제는 세포 내 분해를 차단하는 데 있어 중요한 과학적 및 의학적 영향력을 발휘했습니다. 그가 설립한 소규모 생명공학 회사인 Myogenics/Proscript와 협력하여, 그들은 1994년에 MG132 억제제를 소개했으며, 이는 수천 건의 출판물에서 사용되어 단백질 분해의 중요성에 대한 주요 발전을 가능하게 했습니다. 이 억제제를 도입하면서, 프로테아좀이 정상 세포에서 단백질 분해의 주요 장소이며 염증 반응의 활성화에 필수적이며 대부분의 항원 펩타이드를 MHC Class 1 분자의 표면에 제시하는 원천임을 밝혔습니다. 바이러스와 암에 대한 면역 방어에서 이는 매우 중요합니다. 골드버그의 켄 록과의 장기 협력은 이 과정을 더욱 명확히 하고, 면역 조직 내 프로테아좀의 고유한 특성을 식별하며, 세포 펩타이드 가수분해 효소(특히 ERAP1)가 프로테아좀 생성물을 MHC Class 1 분자에 맞게 추가 가공하는 역할을 정의했습니다. 가장 중요한 것은, 골드버그의 노력으로 프로테아좀 억제제 보르테조밉/벨케이드가 개발되어 전 세계적으로 다발성 골수종이라는 일반 혈액암 치료에 사용되고 있습니다. 현재 60만 명 이상의 환자가 프로테아좀 억제제로 치료받아 생명 연장과 삶의 질 향상에 기여하고 있습니다.

골드버그 실험실이 주요 기여를 한 또 다른 분야는 근육 위축의 세포 메커니즘입니다. 그의 연구실은 근육 단백질 분해를 억제하는 인자(예: 인슐린)나 이를 촉진하는 인자(예: 사용 중지, 암 카세키아)를 처음으로 확인했으며, 이후 다양한 유형의 근육 소모가 공통의 위축 관련 유전자(아트로겐) 세트의 전사를 통해 발생함을 보여주었습니다. 그들은 또한 이 위축 프로그램을 촉발하는 중요한 전사 인자(FoxO3)를 식별하고, 위축 과정 중 근육 수축 장치를 해체하는 메커니즘을 설명했습니다.

교육 및 경력앨프리드 골드버그 박사

골드버그는 1942년 로드아일랜드주 프로비던스에서 태어나, 1963년 하버드 대학교 생화학 과정을 우등으로 졸업했습니다(그의 우등 연구는 제임스 와츠의 연구실에서 진행되었습니다). 이후 그는 케임브리지 대학교에서 체육학을 공부하며 처칠 장학생으로 1년을 보냈습니다. 그 후 하버드 대학교에서 의과 대학원에 입학했습니다. 2년 후, 그는 하버드 대학원으로 전학하여 1968년에 HM 굿맨의 연구실에서 생리학으로 박사 학위를 받았습니다. 이후 그는 하버드 의과대학의 교수진에 합류하였고, 1977년에 생리학 정교수가 되었으며, 1993년부터 세포 생물학 교수로 성장하였습니다. 또한, 그는 캘리포니아 대학교(버클리) (1976), 파리 파스퇴르 연구소 (1995), 케임브리지 대학교 (세인트존스 대학교) (2012)에서 방문 교수직을 수행했습니다.

전문적 영예앨프리드 골드버그 박사

• 미국 예술 및 과학 아카데미 회원 (2005)
• 미국 의학 아카데미 회원 (2009)
• 미국 과학 아카데미 회원 (2015)
• 미국 생리학회 펠로우 (2015)
• 와츠 생물학 연구소(콜드 스프링 하버 연구소)에서 명예 DSc 학위 (2009)
• 마스트리히트 대학교(네덜란드)에서 명예 DSc 학위 (2011)
• 바르셀로나 대학교(스페인)에서 명예 DSc 학위 (2014)
• 노바르티스-드류 대학교 생화학 과학상 (T. Maniatis & A. Varshavsky와 공동) (1998)
• 텍사스 대학교 의과대학 의학 연구를 위한 크노빌 상 (2007)
• 브랜다이스 대학교 생명공학 및 의학을 위한 가바이 상 (2008)
• 하버드 의과대학 워렌 알퍼트 상 (J. Adams, K. Anderson, P. Richardson과 공동) (2012)
• 미국 혈액학회 기초 과학을 위한 어니스트 뷰틀러 상 (2015)
• 존스 홉킨스 대학교 의학 연구를 위한 패사노 상 (2021)
• 근육 신진대사에 대한 선구적 기여를 기리는 심포지엄, 카세키아 사회 (시카고, 2004)
• 골드버그 박사의 65번째 생일을 기리는 “단백질 변형 및 분해” 심포지엄, 중국 의학 과학원 (베이징, 2007)

가족

1970년 이후, 골드버그 교수는 의사(혈액학자)인 조안 헬퍼른 골드버그와 결혼했으며, 두 자녀가 있습니다. 아론 골드버그는 유명한 재즈 피아니스트이며, 줄리 B. 골드버그는 소프트웨어 엔지니어입니다.

앨프리드 골드버그 박사의 영향력 있는 출판물

1. Etlinger JD, Goldberg AL. 비정상 단백질의 분해를 담당하는 용해성 ATP 의존성 단백질 분해 시스템. Proc Natl Acad Sci U S A. 1977년 1월;74(1):54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli의 lon (capR) 유전자는 ATP 의존성 프로테아제인 프로테아제 La입니다. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981년 8월;78(8):4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L 및 Goldberg AL. ATP는 망상적혈구에서 단백질 분해에 두 가지 뚜렷한 역할을 수행합니다. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA 및 Goldberg AL. E. coli에서 비정상 단백질의 생성이 lon 및 기타 열충격 유전자의 전사를 자극합니다. Cell 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. 토끼 망상적혈구에서 유비퀴틴 결합체를 분해하는 두 가지 뚜렷한 고분자량 프로테아제를 밝혔습니다. J Biol Chem. 1987년 2월 25일;262(6):2451-7. PubMed PMID: 3029081.
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9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL 및 Maniatis T. 유비퀴틴-프로테아좀 경로는 NFkB1 전구 단백질의 가공 및 NF-kB의 활성화에 필요합니다. Cell 1994; 78: 773-785.
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17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, et al. 여러 종류의 골격근 위축은 유전자 발현에서의 공통적인 변화 프로그램을 포함합니다. FASEB J. 2004년 1월;18(1):39-51. PubMed PMID: 14718385.
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20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV, 및 Goldberg, AL. cAMP 유도화된 26S 프로테아좀의 인산화가 그 기능과 잘못 접힌 단백질의 분해를 향상시킵니다. Proc Natl Acad Sci USA. 2015년 12월 29일; 112(52): E716-85. Doi 10.1073. PubMed PMID: 1522332112.
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22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. cGMP가 PKG를 통해 26S 프로테아좀이 활성화되고, 신경 퇴행성 질병을 유발하는 단백질의 분해가 향상됩니다. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(25):14220-14230. doi:10.1073/pnas.2003277117. PMID: 32513741.