암 줄기세포 (CSC)는 정상 줄기세포와 관련된 특성을 지닌 암세포로, 특정 암 샘플에서 발견되는 모든 세포 유형으로 분화할 수 있는 능력을 갖추고 있습니다. 따라서 CSC는 종양을 형성하는 성질을 지니고 있으며, 아마도 비종양성 암세포와는 대조적일 것입니다. CSC는 자기 갱신(self-renewal) 및 여러 세포 유형으로 분화하는 줄기세포 과정으로 암을 생성할 수 있습니다. 이런 세포는 종양에서 독립적인 집단으로 지속할 것으로 가정되며, 새로운 종양을 형성하여 재발 및 전이를 유발합니다. 따라서 CSC를 표적으로 하는 특정 치료법 개발은 암 환자의 생존 및 삶의 질 향상에 대한 희망을 제공합니다. 특히 전이성 질환 환자에게 더욱 그러합니다.
현재의 암 치료법은 대부분 동물 모델을 기반으로 개발되었으며, 종양 축소를 촉진할 수 있는 치료법만이 효과적이라고 간주되었습니다. 그러나 동물은 인간 질병의 완전한 모델을 제공하지 않습니다. 특히, 수명이 2년을 넘지 않는 쥐에서는 종양 재발을 연구하기가 어렵습니다.
암 치료의 효능은 초기 시험 단계에서 종종 종양 질량의 절단 비율(부분 제거율)로 측정됩니다. CSC가 종양의 작은 비율을 차지하는 만큼, 이는 대부분 줄기세포에 특별히 작용하는 약물을 선택하지 않을 수 있습니다. 이론상으로, 기존의 화학 요법은 분화된 또는 분화하고 있는 세포를 죽이며, 이는 종양의 대부분을 형성하지만 새로운 세포를 생성하지는 않습니다. 이를 형성한 CSC 군집은 영향을 받지 않아 재발을 유발할 수 있습니다.
암 줄기세포는 1990년대 후반에 John Dick이 급성 골수성 백혈병에서 처음 확인했습니다. 2000년대 초반부터 그들은 집중적인 암 연구의 초점이 되었습니다. 이 용어는 2001년에 생물학자 Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke 및 Irving Weissman이 발표한 잘 인용된 논문에서 처음 사용되었습니다.
종양 전파 모델
다양한 종양 아형에서 종양 집단 내 세포는 기능적 이질성을 보이며, 종양은 다양한 증식 및 분화 능력을 가진 세포로부터 형성됩니다. 이러한 암세포 간의 기능적 이질성은 이질성과 종양 재생 능력의 차이를 설명하기 위해 여러 전파 모델의 생성으로 이어졌습니다: 암 줄기세포(CSC) 모델과 확률적 모델입니다. 그러나 일부 관점에서는 이 구분이 인위적이라고 주장하며, 실제 종양 집단의 관점에서는 두 과정이 상호 보완적으로 작용한다고 주장합니다. 중요한 점은 건강한 인간 식도 상피에서는 증식 부담이 확률적으로 분열하는 기저 상피에 의해 충족되는 반면, 전암성 Barrett 식도 상피로 전이하면 작은 특정 줄기세포 집단이 나타나 상피의 증식을 지원하는 반면, 조직을 유지하는 확률적으로 분열하는 집단의 증거는 사라진다는 것입니다. 따라서 특정 신생물 조직의 경우, 전용 줄기세포 구획이 변화된 구획의 크기를 유지하고 확대합니다.
암 줄기세포 모델
암 줄기세포 모델은 “계층적 모델”이라고도 불리며 종양이 계층적으로 조직되어 있다는 것을 제안합니다 (CSC가 제일 위에 위치함). 종양의 암 집단 내에는 암 줄기세포(CSC)가 있으며, 이들은 종양 형성 세포로 다른 하위 집단과 생물학적으로 구별됩니다. 이들은 두 가지 정의된 특징을 가지고 있습니다: 자기 갱신을 통한 장기적 능력과 비종양성 후속 세포로 분화할 수 있는 능력이 있으며, 여전히 종양의 성장에 기여합니다. 이 모델은 특정 하위 집단의 암 줄기세포만이 암 진행을 주도할 수 있으며, 이는 종양을 장기적으로 파괴하는 데 필요한 특정(내재적) 특성이 확인되고 목표로 삼을 수 있음을 의미합니다.
확률적 모델
세포가 암세포가 되기 위해서는 DNA 서열에 상당한 수의 변화를 겪어야 합니다. 이 세포 모델은 이러한 변이가 신체의 어떤 세포에서든 발생할 수 있으며, 암을 초래할 수 있다고 제안합니다. 본질적으로 이 이론은 모든 세포가 종양 형성 능력을 가지고 있어 모든 종양세포가 자기 갱신이나 분화할 수 있는 동등한 능력을 지녀 종양 이질성으로 이어지는 반면, 다른 세포는 비CSC로 분화할 수 있다고 제안합니다. 세포의 잠재력은 예기치 못한 유전적 또는 후성적 요인에 의해 영향을 받으며, 이는 종양 세포 및 비종양 세포 모두에서 표현형적으로 다양한 세포로 이어질 수 있습니다. “확률적 모델”(또는 “클론 진화 모델”)에 따르면, 종양의 모든 암세포는 자기 갱신과 다양한 및 이질적인 암세포 계통으로의 분화를 얻을 수 있습니다.
이러한 변이는 점진적으로 축적되어 세포의 저항성과 적합성을 향상시켜 다른 종양 세포를 제치고 경쟁할 수 있게 하며, 이로 인해 소성 진화 모델로 알려져 있습니다. 클론 진화 모델은 CSC 모델과 확률적 모델 모두에서 발생하며, 성장 이점을 가진 돌연변이 종양 세포는 다른 세포보다 더 많은 번식을 합니다. 지배적인 집단의 세포는 종양 성장을 시작하기 위한 유사한 잠재력을 가지고 있습니다. (그림 4).
이 두 모델은 상호 배타적이지 않으며 CSC 자체도 클론 진화를 겪습니다. 따라서, 만약 변이가 더 공격적인 특성을 부여하면 2차적으로 더 지배적인 CSC가 나타날 수 있습니다 (그림 5).
CSC와 확률적 모델 결합하기
2014년의 한 연구에서는 이 두 가지 논란의 여지가 있는 모델 간의 간극이 종양 이질성에 대한 다른 설명을 제공함으로써 연결될 수 있다고 주장합니다. 그들은 확률적 모델을 지원하여 암 줄기세포가 비암 줄기세포(non-CSC)와 CSC 사이를 전환할 수 있는 암 줄기세포의 가소성을 포함하는 모델을 입증했습니다. 그러나 생물학적으로 구별된 비-CSC 및 CSC 집단의 존재는 더욱 CSC 모델을 지지하며, 두 모델이 종양 이질성에서 중요한 역할을 할 수 있음을 제안합니다.
암 줄기세포 면역학 모델
이 모델은 면역학적 특성이 종양 형성과 이질성을 이해하는 데 중요할 수 있다고 제안합니다. 이와 같이, CSC는 일부 종양에서 매우 드물 수 있지만, 일부 연구자들은 많은 비율의 종양 세포가 심하게 면역 결핍된 쥐에 이식될 경우 종양을 시작할 수 있다고 발견했으며, 따라서 드문 CSC의 관련성이 의문시되었습니다. 그러나 줄기세포와 CSC는 면역 감시에서 매우 저항력을 갖추는 독특한 면역학적 특성을 지니고 있습니다. 따라서 CSC만이 기능적 면역 감시가 있는 환자에게 종양을 형성할 수 있을 수 있으며, 면역 특권은 CSC를 식별하는 중요한 기준일 수 있습니다. 더욱이, 이 모델은 CSC가 처음에는 줄기세포 니치에 의존할 수 있으며, 그곳에서 CSC가 면역 체계의 제한을 받지 않고 수십 년 동안 변이가 축적되는 저장소 역할을 할 수 있다고 제안합니다. 임상적으로 명백한 종양은 다음의 경우 성장할 수 있습니다:
A) CSC가 니치 인자에 대한 의존성을 잃을 경우(덜 분화된 종양),
B) 고도로 증식적이지만 처음에는 면역원성인 정상 종양 세포의 자손이 면역 감시에서 탈출할 수 있는 방법을 진화할 경우 또는
C) 면역 체계가 종양 억제 능력을 잃을 수 있습니다(예: 노화로 인한).
이질성 (표지자)
CSC의 이질성은 분화된 및 비분화된 종양 세포의 집합으로, 종양 특성과 줄기세포와 유사한 특성을 갖춘 세포가 임상적으로 변형된 단일 종양 질량 내에서 현상과 대사적 이질성을 replenish합니다. CSC의 표현형적 및 대사적 이질성을 설명하기 위해 클론 변이 및 암 줄기세포 이론의 두 가지 이론이 있습니다; 전자는 종양 세포가 비분화된 종양 생성 특성을 획득할 수 있도록 하는 유전적, 후성적 및 미세환경의 역할을 지적합니다. 후자는 이 비분화되고 매우 종양 생성적인 줄기세포가 분화된 종양 질량을 재충전할 때 획득하는 악성 특성에 더 초점을 맞춥니다.
CSC는 다양한 고형 종양에서 확인되었습니다. 일반적으로 정상 줄기세포에 특정한 표지자를 사용하여 고형 및 혈액 종양에서 CSC를 분리합니다. CSC 분리를 위해 가장 자주 사용되는 표지자는 CD133(또한 PROM1로 알려짐), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 및 EpCAM(상피 세포 부착 분자, 상피 특이 항원, ESA)입니다.
CD133(프로미닌 1)은 CD34+ 줄기세포 및 전구 세포, 내피 전구체 및 태아 신경 줄기세포에서 발현되는 다중막도 도하다당단백질입니다. 그것은 AC133로 알려진 해당 당화 표적을 사용하여 검출됩니다.
EpCAM(상피 세포 부착 분자, ESA, TROP1)은 외측 기저 층의 대부분의 상피 세포에서 발현되는 Ca2+-무의존 세포 접착 분자입니다.
CD90(THY1)는 세포 신호 전달에 관여하며 세포막에 고정된 글리코실포스파티딜이노시톨 글리코단백질입니다. 이는 또한 흉선 세포와 흉선 기질 사이의 부착을 매개할 수 있습니다.
CD44(PGP1)는 세포 신호 전달, 이동 및 귀향에서 다양한 역할을 하는 부착 분자입니다. 그것은 CD44H와 CD44V를 포함한 여러 형태가 있으며, CD44H는 히알루론산에 대한 높은 친화력을 나타내며 CD44V는 전이 특성을 가집니다.
CD24(HSA)는 글리코실화된 글리코실포스파티딜이노시톨로 고정된 부착 분자로, B 세포 및 T 세포에서 공동 자극 역할을 합니다.
CD200(OX-2)은 T 세포, 자연 살해 세포 및 대식세포를 포함한 면역 세포에 억제 신호를 전송하는 일형막당단백질입니다.
ALDH는 방향족 알데하이드의 산화를 촉매하는 보편적인 알데하이드 탈수소효소 가족의 효소입니다. 예를 들어, 생존에 필수적인 레티놀을 레티노산으로 전환하는 역할을 합니다.
CSC가 분리되고 확인된 첫 번째 고형 악성 종양은 유방암이며, 가장 많이 연구된 암입니다. 유방 CSC는 CD44+CD24−/low, SP 및 ALDH+ 하위 집단에서 풍부해졌습니다. 유방 CSC는 명백히 표현형적으로 다양합니다. 유방암 세포에서 CSC 표지자 발현은 명백히 이질적이며 유방 CSC 집단은 종양에 따라 다양합니다. CD44+CD24− 및 CD44+CD24+ 세포 집단은 종양 시작 세포이나, CSC는 CD44+CD49fhiCD133/2hi 표지자 프로파일을 사용하여 가장 농축됩니다.
CSC는 많은 뇌종양에서 보고되었습니다. 줄기세포 유사 종양 세포는 CD133, SSEA-1(단계 특이 배아 항원-1), EGFR 및 CD44와 같은 세포 표면 표지자를 사용하여 확인되었습니다. CD133을 뇌종양 줄기세포 확인에 사용하는 것은 문제가 될 수 있는데, 일부 신경교종에서는 종양 형성 세포가 CD133+ 및 CD133− 세포 모두에서 발견되며 일부 CD133+ 뇌종양 세포는 종양 시작 능력을 가질 수 없기 때문입니다.
